Molnupiravir para pacientes infectados por SARS-CoV-2 não hospitalizados com alto risco de agravamento da doença / Molnupiravir for non-hospitalized SARS-CoV-2 infected patients at high risk of disease worsening

INTRODUÇÃO: Pacientes com Covid-19 que apresentam fatores de risco tais como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por Covid-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema de saúde. O medicamento molnupiravir tem o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. Ele é indicado para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados, sem oxigenação suplementar, com até 5 dias do início dos sintomas. Apesar dos avanços da vacinação no Brasil, evidências sobre a falha vacinal em idosos e imunodeprimidos destacam a importância da disponibilidade de alternativas terapêuticas para essas populações. PERGUNTA DE PESQUISA: O medicamento molnupiravir é eficaz, seguro e custo-efetivo para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados que apresentam alto risco de agravamento da doença? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi identificado apenas um ensaio clínico de fase 3 sobre a eficácia e segurança do molnupiravir para o tratamento de pacientes adultos infectados com SARS-CoV-2 com doença leve à moderada cujos resultados estavam publicados. Este foi um ensaio randomizado, duplo cego e controlado por placebo em que a intervenção consistiu na administração de 800 mg de molnupiravir duas vezes ao dia por 5 dias. O estudo incluiu 1.433 pacientes com início dos sintomas há não mais que 5 dias, não hospitalizados e com pelo menos um fator de risco para agravamento da doença. Pacientes vacinados contra a Covid-19 foram excluídos. O desfecho primário analisado foi a ocorrência de hospitalização ou morte até o 29º dia após o início do tratamento. O risco de hospitalização ou morte no grupo molnupiravir foi de 6,8% versus 9,7% no grupo placebo, uma diferença de risco absoluta de -3% (IC95%: -5,9 a -0,1%) e hazard ratio de 0,69 (IC95% 0,48 a 1,01). Em relação à segurança, a incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos. Os eventos adversos mais frequentes (incidência > 2%) foram pneumonia relacionada à Covid-19, diarreia e pneumonia bacteriana. Em março de 2022, a OMS publicou uma revisão sistemática com metanálise em rede que incluiu os resultados de 6 estudos (alguns ainda não publicados) que avaliaram o uso do molnupiravir para a mesma indicação deste parecer. Os estudos incluíram um total de 4.827 pacientes. A metanálise mostrou uma redução de 43 internações a cada 1.000 pacientes tratados com molnupiravir em comparação ao placebo, evidência que foi classificada como de certeza moderada. No caso da mortalidade, o molnupiravir evitaria 6 mortes em cada 1.000 pacientes, evidência classificada como de certeza baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-utilidade empregando-se um modelo de microssimulação comparando o molnupiravir ao cuidado padrão. A perspectiva adotada foi a SUS e o horizonte temporal de 1 ano. A razão de custo-efetividade incremental foi igual a R$ 7.613,57/QALY. Na análise de sensibilidade probabilística, todas as simulações resultaram abaixo de um limiar de R$ 40.000,00 (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do molnupiravir para uma população elegível composta por pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e pacientes adultos imunodeprimidos independentemente da idade para os quais existe contraindicação absoluta de uso do nirmatrelvir/ritonavir resultaria em uma possível economia estimada em R$ R$ 50.969.814,96 em 5 anos considerando-se a incidência de casos observada em dezembro de 2021 e R$ R$ 526.179.820,11 se considerada a incidência observada em janeiro de 2022, quando ocorreu o pico de casos da doença devido à variante ômicron. Uma redução do risco de internação por Covid-19 poderia levar a um aumento de custos no horizonte temporal de 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas três tecnologias para compor o esquema terapêutico da COVID-19 em adultos não-hospitalizados, que não necessitam de oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave: bebtelovimab (anticorpo monoclonal neutralizante, totalmente humano, do tipo IgG1), remdesivir (antiviral, pró-droga do nucleotídeo adenosina) e amubarvimab + romlusevimab (Anticorpo monoclonal neutralizante, derivado de plasma convalescente de pacientes com COVID-19). CONSIDERAÇÕES FINAIS: O molnupiravir provavelmente reduz o risco de hospitalização ou morte em pacientes com Covid19 leve à moderada e que apresentam risco de agravamento da doença. Porém, de acordo com as evidências disponíveis, o efeito relativo não foi estatisticamente significativo e o efeito absoluto é modesto e inferior ao de outro medicamento já incorporado para mesma indicação. O fato de o medicamento ter sido testado apenas em pacientes não vacinados contribui para a incerteza quanto à sua eficácia. O molnupiravir é embriotóxico e pode afetar o desenvolvimento de ossos e cartilagens e, por isso, é contraindicado para crianças, adolescentes, gestantes e lactantes e sendo necessário adotar medidas contraceptivas por até quatro dias após o fim do tratamento no caso de mulheres e três meses no caso de homens. Os riscos a longo prazo oriundos do uso do medicamento, em especial efeitos mutagênicos, ainda são incertos, porém provavelmente baixos nas condições de uso do medicamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Foi discutido em plenário que existe incerteza quanto ao potencial benefício do medicamento. Além disso, os dados sobre o efeito mutagênico do molnupiravir em células humanas ainda são escassos de forma que a segurança de seu uso ainda é incerta. CONSULTA PÚBLICA: Das 128 contribuições recebidas, 27 contribuições foram de cunho técnico-científico e 101 contribuições de experiência ou opinião. Um total de 25 contribuições técnico-cientificas e 90 contribuições de experiência ou opinião discordaram da recomendação preliminar da Conitec de não incorporar o molnupiravir. As contribuições técnico-científicas a favor da incorporação do medicamento argumentaram que o molnupiravir é um medicamento seguro e eficaz para tratamento da Covid-19 e ressaltaram a importância da disponibilidade de mais uma opção terapêutica para tratamento da doença. As contribuições relacionadas à avaliação econômica e análise de impacto orçamentário foram analisadas e, como consequência, novas análises foram realizadas as quais são apresentadas neste relatório. As contribuições de experiência ou opinião ressaltaram a eficácia e segurança do medicamento para a população alvo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 111ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de agosto de 2022, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação, no SUS, do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a consulta pública não trouxe elementos novos que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o registro de deliberação nº 760/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve a moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença, conforme a Portaria nº 102, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 129, em 12 de setembro de 2022.

Molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [2 de Julio de 2022] / Molnupiravir for the treatment of COVID-19 patients: [July 2, 2022]

INTRODUCCIÓN El molnupiravir (EIDD-2801 o MK-4482-013) es un profármaco de un análogo de ribonucleósido antivírico, que se administra por vía oral, y tiene actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) ha aprobado, bajo el esquema de autorización de uso de emergencia, la comercialización de molnupiravir en adultos con COVID-19 de leve a moderado, que tienen un alto riesgo de progresión a enfermedad grave, incluida la hospitalización o la muerte, y para quienes los tratamientos alternativos autorizados por la FDA no son accesibles o clínicamente apropiadas.(14) La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no han autorizado su comercialización para ninguna indicación. El 4 de noviembre del 2021 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido se ha convertido en el primer país del Mundo en autorizar su comercialización en personas que tienen COVID-19 de leve a moderado y al menos un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave (como obesidad, edad avanzada (> 60 años), diabetes mellitus o enfermedades cardíacas). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron seis ECA que incluyeron 3.653 pacientes con COVID-19, en los que se administró molnupiravir en comparación con el mejor estándar de atención. Se describen los efectos absolutos y la certeza en dichos efectos de molnupiravir para pacientes con COVID-19. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre en el efecto de molnupiravir sobre la mortalidade. Molnupiravir probablemente reduzca las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropiada. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe y se encuentra disponible en forma limitada en una sola provincia. Asimismo, el costo estimado es elevado, más aún teniendo en cuenta la elevada población objetivo a ser tratada. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas sugieren a favor de usar molnupiravir en pacientes con alto riesgo de hospitalización, no vacunados y con factores de riesgo (edad e inmunocomprometidos).

Molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: 19 de abril de 2022 / Molnupiravir for the treatment of patients with COVID-19: April 19, 2022

INTRODUCCIÓN: El molnupiravir (EIDD-2801 o MK-4482-013) es un profármaco de un análogo de ribonucleósido antivírico, que se administra por vía oral, tiene actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro, y que se encuentra actualmente bajo investigación para su uso en COVID-19. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) ha aprobado, bajo el esquema de Autorización de Uso de Emergencia, la comercialización de molnupiravir en adultos con COVID-19 de leve a moderado, que tienen un alto riesgo de progresión a enfermedad grave, incluida la hospitalización o la muerte, y para quienes los tratamientos alternativos autorizados por la FDA no son accesibles o clínicamente apropiadas. (14) La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no han autorizado su comercialización para ninguna indicación. (15) El 4 de noviembre del 2021 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido se ha convertido en el primer país del Mundo en autorizar su comercialización en personas que tienen COVID-19 de leve a moderado y al menos un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave (como obesidad, edad avanzada (> 60 años), diabetes mellitus o enfermedades cardíacas). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos https://app.iloveevidence.com/topics para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. (17) De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia. (8,10,18,19) Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron seis ECA que incluyeron 3.653 pacientes con COVID-19, en los que se administró molnupiravir en comparación con el mejor estándar de atención. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre en el efecto de molnupiravir sobre la mortalidad (certeza muy baja ⨁◯◯◯). Molnupiravir probablemente reduzca las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropriada. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe y se encuentra disponible en forma limitada en una sola provincia. Asimismo, el costo comparativo estimado es elevado, más aún teniendo en cuenta la elevada población objetivo a ser tratada. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas sugieren a favor de usar molnupiravir en pacientes con alto riesgo de hospitalización, no vacunados y con factores de riesgo (edad e inmunocomprometidos).

Molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: 19 de enero de 2022 / Molnupiravir for the treatment of patients with COVID-19: January 19, 2022

INTRODUCCIÓN: El molnupiravir (EIDD-2801 o MK-4482-013) es un profármaco de un análogo de ribonucleósido antivírico, que se administra por vía oral, tiene actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro, y que se encuentra actualmente bajo investigación para su uso en COVID-19. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) ha autorizado su comercialización de emergencia, mientras que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no la han autorizado.(17)(18) En Argentina, la provincia de Catamarca comenzó a utilizarlo, cuando gobierno de esta provincia aprobó el uso del molnupiravir en pacientes leves a moderados, con factores de riesgo, convirtiéndose en la primera provincia del país en tomar esta medida.(19) Primeramente, el 4 de noviembre del 2021 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido se había convertido en el primer país del Mundo en autorizar su comercialización en personas que tienen COVID-19 de leve a moderado y al menos un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave (como obesidad, edad avanzada (> 60 años), diabetes mellitus o enfermedades cardíacas). Sin embargo, el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Clinical Excellence) todavía no se ha expedido al respecto. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de molnupiravir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Las conclusiones del presente informe se sustentan en el análisis de los siguientes dominios: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados. Se identificaron 4 ECA que incluyeron 1.692 pacientes en los que molnupiravir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19 o en voluntarios sanos. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre en el efecto de molnupiravir sobre la mortalidad (certeza muy baja ⨁◯◯◯). Molnupiravir probablmente reduzca las hospitalizaciones en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropriada. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe y se encuentra disponible en forma limitada en una sola provincia. Asimismo, el costo comparativo estimado es elevado, más aún teniendo en cuenta la elevada población objetivo a ser tratada. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia identificadas realizan recomendaciones condicionales con direcciones opuestas.

Acadesine Inhibits the Proliferation of K562 Cells and Enhances their Sensitivity to Imatinib / 中国实验血液学杂志

<p><b>OBJECTIVE</b>To investigate the effects of AMPK agonist Acadesine (AICAR) on growth inhibition of K562 cells and their sensitivity to imatinib (IM).</p><p><b>METHODS</b>K562 cells were cultured with different concentrations of AICAR alone or its combination with IM for 48 hours, the CCK-8 assay was used to detect cell proliferation, the cell cycle distribution and apoptosis were analyzed by flow cytometry. The expression levels of Cyclin D1, Cyclin E1 and Caspase 3 protein were determined by Western blot.</p><p><b>RESULTS</b>AICAR inhibited the proliferation of K562 cells in dose-dependent manner, and their IC50 value was 0.45 mmol/L at 48 hours. AICAR could induce arrest of K562 cells in G1 phase and down-regulated the protein expression levels of Cyclin D1 and Cyclin E1; whereas it didn't influence the cell apoptosis. Additionally, the growth inhibition of cells induced by IM was enhanced by AICAR.</p><p><b>CONCLUSION</b>AICAR can inhibit the proliferation of K562 cells by arresting the cell cycle and enhancing the sensitivity of K562 cells to IM.</p>

Mizoribine versus mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for induction treatment of active lupus nephritis / 中华医学杂志(英文版)

<p><b>BACKGROUND</b>Lupus nephritis (LN) is one of the most serious manifestations of systemic lupus erythematosus. Although there have been substantial improvements in LN treatment over the last decade, the outcome remains unoptimistic in a considerable percentage of patients. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of mizoribine (MZR), a novel selective inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, as induction treatment for active LN in comparison with mycophenolate mofetil (MMF) and intravenous cyclophosphamide (CYC).</p><p><b>METHODS</b>Ninety patients with active LN were observed. Thirty patients were given MZR orally at the dose of 300 mg every other day. Thirty patients took MMF at 2 g per day in two divided doses. Thirty patients received CYC intravenously 0.5 g every 2 weeks. Therapeutic effects and adverse events (AEs) were evaluated at the end of 24-week treatment. One-way analysis of variance (ANOVA) followed by Dunn's test was applied to compare the difference among the groups. For comparing categorical data between two groups, χ(2) test was employed.</p><p><b>RESULTS</b>Early responses at week 12 were achieved by 73.3%, 90.0%, and 96.7% in MZR, MMF, and CYC groups, respectively. There was no significant difference in the complete remission rates (22.7%, 24.0%, and 25.0%, respectively) or overall response rates (68.2%, 72.0%, and 75.0%, respectively) among the three groups at week 24. The most prominent drop-down of Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index scores was observed in MMF or CYC group, and the decline of health assessment questionnaire scores in MZR or MMF group was more prominent than that in the CYC group at week 12. Serum complement 3 (C3) or C4 levels were elevated in all groups after the treatments. CYC was more effective in inhibiting anti-double-stranded DNA antibody, while MZR was more effective in inhibiting antinuclear antibody. The incidences of AEs in patients treated with CYC were significantly higher than those in patients treated with MZR or MMF (24.2% for CYC vs. 3.3% for MZR, and 2.6% for MMF, P = 0.01).</p><p><b>CONCLUSIONS</b>MZR is well tolerated and has an effect similar to MMF in the induction therapy of active LN. MZR may serve as an alternative approach for LN patients.</p>

Mizoribine Induced Hand-Foot Syndrome / 대한피부과학회지

Hand-foot syndrome is also known as palmar-plantar erythrodysesthesia, and it is a side effect that mostly occurs with chemotherapy or biologic therapy. It is characterized by a painful erythema and edema, which may be followed by dry or moist desquamation of the palms and soles. Mizoribine (MZR) is an imidazole nucleoside that blocks purine biosynthesis. It was found to inhibit both humoral and cellular immunity by selectively inhibiting proliferation of lymphocytes. MZR has been used for preventing renal transplant rejection and treating rheumatoid arthritis, nephritic syndrome and lupus nephritis. The principal adverse reactions are leukopenia, abnormal hepatic function and hyperuricemia. The cutaneous side effects are skin rash, prurigo and epilation, with an incidence of about 1.32%, 0.77% and 0.55%, respectively. To the best of our knowledge, no case of hand-foot syndrome associated with MZR has ever been published. Herein, we report that MZR, which has been widely used, may induce drug-induced hand-foot syndrome.

A sensitive and practical LC-MS/MS method for the determination of mizoribine in human serum and its bioequivalence study on Chinese healthy volunteers / 药学学报

A high-performance liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS/MS) method was developed and validated for the determination of mizoribine in human serum using thiamphenicol as internal standard (IS). The serum samples of mizoribine were precipitated with acetonitrile and separated by HPLC on a reversed phase C18 column with a mobile phase of 0.1% ammonium acetate water solution-methanol (47:53, v/v). Mizoribine and IS were detected in the multiple reaction monitoring mode with precursor/product ion transitions of m/z 258.2/126.0 and 354.1/185.2, respectively. The calibration curves were linear over the range of 0.02-2 microg mL(-1) for mizoribine. The limit of quantification (LOQ) was 0.02 microg mL(-1) with acceptable precision and accuracy. The validated method was successfully applied for the evaluation of a bioequivalence study on Chinese healthy volunteers. The main pharmacokinetics parameters after oral administration of 100 mg mizoribine test or reference formulation were as follows: Cmax (1.00 +/- 0.21), (1.00 +/- 0.22) microg mL(-1); AUC(0-infinity) (6.72 +/- 1.39), (6.48 +/- 1.44) microg h mL(-1); t1/2 (2.77 +/- 0.26), (2.66 +/- 0.29) h; tmax (2.95 +/- 0.78), (2.84 +/- 0.50) h.

Chemical Constituents of the Fruiting Bodies of Clitocybe nebularis and Their Antifungal Activity

During a continuing search for antimicrobial substances from Korean native wild mushroom extracts, we found that the methanolic extract of the fruiting body of Clitocybe nebularis exhibited mild antifungal activity against pathogenic fungi. Therefore we evaluated the antifungal substances and other chemical components of the fruiting body of Clitocybe nebularis, which led to the isolation of nebularine, phenylacetic acid, purine, uridine, adenine, uracil, benzoic acid, and mannitol. Nebularine showed mild antifungal activity against Magnaphorthe grisea and Trichophyton mentagrophytes, and phenylacetic acid potently inhibited the growth of Pythium ultiumand displayed moderate antifungal activity against Magnaphorthe grisea, Botrytis cinerea, and Trichophyton mentagrophytes. The other isolated compounds showed no antimicrobial activity.

A Case of Pancreatic Panniculitis / 대한피부과학회지

We report a case of pancreatic panniculitis associated with acute pancreatitis. The patient was a 63-year-old woman who presented with multiple painful erythematous nodules on both shins and had a mild fever and chill. Histopathologic findings showed fat necrosis with anucleate "ghost-like" fat cells with a thick shadowy wall. Laboratory evaluation revealed an increase in serum blood amylase and lipase. We diagnosed as pancreatic panniculitis associated with acute pancreatitis. Past medical history included rheumatoid arthritis and chronic renal failure treated with hemodialysis. She was taking several medicines due to rheumatoid arthritis and was newly prescribed the mizoribine (Bredinin(R)), 50 mg twice daily for 50 days. We therefore considered the possibility of drug induced pancreatitis due to mizoribine.

Proliferaçäo celular induzida por 8-oxoguanosina e 8-metilguanosina, dois produtos do ataque de radicais livres a ribonucleosídeos e RNA / Cell proliferation induced by the 8-oxoguanosine and 8-methylguanosine, two products of the free radical attack on ribonucleosides and RNA

Os efeitos de ribonucleosídeos de guanina substituídos na posiçäo C-8 na proliferaçäo de linfócitos B estäo bem documentados na literatura. Esses compostos säo análogos de adutos formados pela adiçäo de radicais livres a ribonucleosídeos e a RNA. Neste trabalho, verificamos as propriedades proliferativas de dois desses adutos, 8-metilguanosina (8-MeGuo) e 8-oxo-7,8-di-hidroguanosina (8-OxoGuo) e comparamos com 8-bromoguanosina (8-BrGuo), o composto mais estudado como indutor da proliferaçäo de linfócitos B. 8-MeGuo e 8-OxoGuo foram sintetisados em rendimentos de 28 e 55 por cento, respectivamente, e foram caracterizados por UV, NMR e CG-massa. Seus efeitos sobre a incorporçäo de timidina radioativa ([üH] TdR) no DNA de células de baço, fibroblasto 3T3(A31) e melanoma B16F10 foram examinados. Os dois adutos foram mitogênicos para células de baço mas foram seletivos quanto as células imortalizadas...

Proliferação celular induzida por 8-oxoguanosina e 8-metilguanosina, dois produtos do ataque de radicais livres a ribonucleosídeos e RNA / Cell proliferation induced by 8-oxoguanosine and 8-methylguanosine, two products of free radical attack to ribonucleosides and RNA

Os efeitos de ribonucleosídeos de guanina substituídos na posição C-8 na proliferação de linfócitos B estão bem documentados na literatura. Esses compostos são análogos de adutos formados pela adição de radicais livres a ribonucleosídeos e a RNA. Neste trabalho, verificamos as propriedades proliferativas de dois desses adutos, 8-metilguanosina (8-MeGuo) e 8-oxo-7 ,8-di-hidroguanosina (8-OxoGuo) e comparamos com 8-bromoguanosina (8-BrGuo), o composto mais estudado como indutor da proliferação de linfócitos B. 8-MeGuo e 8-OxoGuo foram sintetisados em rendimentos de 28 e 55%, respectivamente, e foram caracterizados por UV, NMR e CG-massa. Seus efeitos sobre a incorporação de timidina radioativa ([3H] TdR) no DNA de células de baço, fibroblasto 3T3(A31) e melanoma B16F10 foram examinados. Os dois adutos foram mitogênicos para células de baço mas foram seletivos quanto as células imortalizadas. 8-MeGuo atuou sobre células 3T3(A31) e 8-OxoGuo sobre as células de melanoma B16F10. O análogo não fisiológico 8-BrGuo foi efetivo em todas as células testadas. Experimentos de contagem de células, citotoxicidade e citometria de fluxo, indicaram que a síntese de DNA induzida pelas guanosinas substituídas na posição C-8 refletia crescimento celular. Foi proposto que os compostos agem de dentro da célula uma vez que seus efeitos são bloqueados em presença de um inibidor de transporte de nucleosídeo, mas não foram inibidos por um antagonista de receptor purinérgico. Os resultados obtidos, junto com os descritos na literatura, sugerem que no caso dos fibroblastos 3T3(A31) e células de baço de camundongo os efeitos proliferativos dos compostos não são dependentes do metabolismo desses compostos via salvação das purinas. No caso das células de melanoma, entretanto, os compostos parecem fazer parte do "pool" de nucleosídeos. A demonstração de que adutos produzidos por ataques radicalares em ribonucleosídeos e RNA são capazes de induzir proliferação celular, abre novas perspectivas para a compreensão do papel de radicais livres em processos carcinogênicos

The ability of CS-substituted guanine ribonucleosides to induce B cell proliferation has been well documented in the literature. These compounds are analogues of adducts formed from free radical attack on ribonucleosides and RNA. Here we examined the proliferative properties of two of these radical adducts, 8-methylguanosine (8-MeGuo) and 8-oxo-7 ,8-dihydroguanosine (8-OxoGuo) and compared them with those of the well studied B cell mitogen, 8-bromoguanosine (8-BrGuo). 8-MeGuo and 8-OxoGuo were synthesized in yields of 28 and 55 %, respectively, and were characterized by UV, NMR and CG-MS. Their effects upon [3H] thymidine uptake by Swiss mice splenocytes, mouse embryo 3T3 (A31) fibroblasts and mouse B16F10 melanocytes were examined. Both guanosine radical adducts were shown to increase [3H] thymidine uptake by mice splenocytes but displayed selectivity in regard to continuous cell lines. 8-MeGuo acted upon 3T3(A31) fibroblasts whereas 8-OxoGuo acted upon B16F10 melanocytes. The non physiological analogue 8-BrGuo acted upon all tested cells. Parallel experiments of cell counting, cytotoxicity, and cell sorting indicated that DNA synthesis induced by the C8-substituted guanosines reflected cell growth. It is proposed that the compounds act intracellularly because their proliferative effects were blocked in the presence of a nucleoside transport inhibitor but were not inhibited by an antagonist of the A2 purine receptor. The obtained results, taken together with data from the literature suggest that in the case of 3T3 (A31) fibroblasts and mice splenocytes the proliferative effects of the compounds are not dependent on metabolism through purine salvage pathways. In the case of melanocytes, however, the compounds are likely to become part of the purine nucleoside pool. The demonstration that adducts produced by free radical attack on ribonucleosides and RNA are able to induce cell proliferation opens new perspectives for the understanding of free radical mediated carcinogenesis

Inibiçäo seletiva das atividades das enzimas transcriptase reversa do vírus HIV-1 e DNA polimerases humanas por derivados dipirazolo-piridina / Selective inhibition of reverse transcriptase enzyme activity of HIV-1 virus and human polymerases DNA by dipirazolo-pyridines derivatives

Novos ribonucleosídeos derivados dos sistemas dipirazolo-piridina foram preparados e avaliados quanto à atividade polimerásica das enzimas transcriptase reversa (RT) do vírus HIV-1 e das DNA polimerases humanas alfa e epsilon. Os derivados 1b e 1d inibiram a atividade da transcriptase reversa em concentraçöes de micromolares. Entretanto, as mesmas substâncias näo foram capazes de inibir a atividade polimerase das enzimas DNA-polimerase humana alfa e epsilon.

Unique bioactivation of tiazofurin--studies with resistant cells.

Using resistant cells mechanism of action of new oncolytic nucleoside, tiazofurin (2-beta-D-ribofuranosyl thiazole-4 carboxamide, RTC) was studied in tissue cultured cells of Chinese Hamster Ovary cells (CHO-cells). Tiazofurin got converted in CHO-cells to tiazofurin-monophosphate and to NAD-analogue, a potent inhibitor of inosinate dehydrogenase. Resistant cells produced tiazofurin-5'-monophosphate in vitro but had a much reduced capacity to produce NAD-analogue, indicating absence of any effect of tiazofurin on incorporation of [14C]formate into guanine, inhibition of inosinate dehydrogenase as well as GTP levels in resistant cells. Using competition with various possible substrates it is found that the initial tiazofurin metabolism is catalysed by nicotinamide nucleoside kinase and NAD-analog formation is mediated by NAD-pyrophosphorylase. Decreased activity of the latter enzyme found in tiazofurin resistant cells not only inhibited the NAD analog formation from tiazofurin-5'-monophosphate but also the NAD-formation from nictotinamide-5'-monophosphate.